细胞间的信息传递

在研究硝酸甘油治疗机理的同时，人们就发现了在细胞内和细胞间存在着一种化学信号系统。自20世纪30年代末，科学家们发现一些小分子物质，如肾上腺激素和神经化学物质即神经递质如乙酰胆碱，可以传递神经冲动信号。这些小分子物质通过与细胞膜表面的蛋白（即受体）结合而发挥其效应。许多诺贝尔奖就授予了那些发现现在我们已经熟悉的信号物质的科学家们。但在很长一段时间内，人们不知道这些信息物质是如何通过细胞表面的受体传达信息，使细胞发生反应的。所谓的第二信号的发现才揭开了这一谜团。

1957年，俄亥俄州Western Reserve大学（现在的Case Western Reserve大学）的Earl Sutherland和Theodore Rall在共同研究肾上腺素。该激素在人体的反应中起着重要的作用，当危险突然降临的时候，它作为一种信号出现在血液当中。研究者们想知道肾上腺素是如何指导肝细胞将糖元（一种能量的贮存形式）迅速转变为葡萄糖。为了研究肾上腺素的作用机理，Sutherland和Rall将肝细胞放在试管中，并在加入肾上腺素之前将细胞打碎。他们发现，细胞被打碎后，上述反应停止了。这些被打碎了的细胞，由于其细胞膜与胞浆分离，胞浆内的糖元因没有接到信号而不对肾上腺素发生反应。然而，当研究者们将肾上腺素加到与胞浆分离的细胞膜上后，肾上腺素与膜上的受体结合，引发了第二化学信号的产生。经Sutherland和Rall验证，这个第二信号为环一磷酸腺苷（cAMP）。将cAMP加入到胞浆中，即完成了分子信号之间的传递，结果葡萄糖开始产生。由于Sutherland在本项和以后的一些工作中的突出表现，而被授予1971年生理或医学诺贝尔奖。

在研究肾上腺素作用机理中， Sutherland发现了cAMP这一小分子信号物质。几年之后，他又开始转向研究另一个谜团。Sutherland发现，另一种于1963年从尿中分离出来的与cAMP有关的名为环一磷酸鸟苷的化学结构与cAMP相似，但它缺不能作为第二信号。他和其它的研究者们还发现多种激素可指导不同类型的细胞产生cAMP，而产生cAMP所发挥的作用却依不同的靶细胞而不同。例如，cAMP可促使肝细胞产生葡萄糖，而唾液腺则产生大量的唾液。尽管所产生的效应不同，而第二信号均为cAMP而不是cGMP。

20世纪70年代早期，Ferid Murad开始研究cGMP的功能。Murad曾于60年代与Sutherland合作研究cAMP，现在他在Charlottesville的Virginia大学建立起自己的实验室独立研究cGMP。Murad从Sutherland的工作中了解到cAMP是由细胞膜表面的一种蛋白产生的。于是，他开始分离这种蛋白的同源蛋白——一种被称作鸟苷酸环化酶（GC）的蛋白，该酶参与cGMP的生成。在研究肝细胞和脑细胞产生cGMP时，他发现细胞膜上的GC与细胞内的GC形式不同。为了分别研究这两种不同形式的GC，他将一些可切断影响cGMP产生蛋白的化学物质加入到细胞中，令他惊奇的是，一些加入到试管内的化学物质确实可启动GC，从而产生大量的cGMP。当他将这些化学物质加入到包括气管、小肠等各种组织中后，这些化学物质不仅象在试管中那样可以启动GC，而且还能够使这些组织的平滑肌放松。Murad还发现包括硝酸甘油在内的所谓松弛剂也可在试管中启动GC。

Murad发现有一个现象可将这些可启动GC的化学物质联系到一起：即这些化学物质均可反应生成一氧化氮（NO）。1977年，他提出NO可以启动GC，并可松弛平滑肌。两年后，新奥尔良Tulane大学的Louis Ignarro发现在分离的动脉浸泡液中吹入NO可以引起血管发生舒张反应。NO是体内的一种信号物质吗？机体利用肾上腺素启动cAMP的生成，后者使大量葡萄糖产生，同时机体可能也利用NO启动cGMP的生成，从而使血管扩张。

接受这一想法似乎还需要一段很长的时间。一氧化氮是一种大气污染物和肺的刺激物，存在于汽车的尾气和闪电当中，并可引起燃烧。很显然，机体可与NO发生反应，然而它却不是机体正常情况下所需要的。尽管这一想法很新奇，而且这一想法可能是正确的，但最终找到能够被人们接受的事实还需要多年的努力。